ስለ Monomethyl auristatin E ሁሉ (MMAE)

1. Antineoplastic ወኪል MMAE ምንድን ነው?
2.Monometal ኦውቲስታቲቲ Mechanism of Action
3. የ Monomethyl auristatin ኤ ባዮሎጂካል እንቅስቃሴ
4.Monomethyl auristatin E ሞኖሎላስ Antibodies
5.Monomomy auristatin ኤ የምርምር
6.Monometyl auristatin E (MMAE) መዋቅራዊ ባህርያት?
7. የ Monomethyl auristatin E ግምገማ


የ Monomethyl auristatin E (MMAE) ዱቄት ቪዲዮ



I. ሚኖነም አቲቲቲን ኤ (ኤምኤኤምኤ) ዱቄት መሠረታዊ ባህርያት:

ስም: የ Monomethyl auristatin E (MMAE) ዱቄት
CAS: 474645-27-7
የሞለኪዩል ቀመር: C39H67N5O7
የሞለሰል ክብደት: 717.97858
የበሰለ ነጥብ: 238-240 ° C
የማከማቻ ቋት በመጀመሪያው ማከማቻ ውስጥ, ከ 36 እስከ 46 ዲግሪ ፋ
ቀለም: ነጭ ዱቄት


1. Antineoplastic Agent Monomethyl auristatin E (MMAE) ምንድ ነው?aasraw

ሞኖሜል ኦቲስታታቲ ኤ (ኤምኤምኤኢ) በሲሚንቶፕላስቲክ ተወካይ ነው, እንዲሁም የሲያትል ጂኔቲክስ እና
የ Monomethyl auristatin F, CAS ቁጥር 474645-27-7 ነው. በመርዛማነቱ ምክንያት, በአብዛኛው ከካንሰሊን አንቲባስ ጋር ወደ ካንሰር ሕዋሳት የሚመራ ነው. ምክንያቱም MMAE ከፀረ-ነቀርሳ (ኮምፕሎይድ) ጋር በጥብቅ የተሳሰረ ስለሆነ እና የታለመው የካንሰሩን ሴል ብቻ ለመለቀቅ ታስቦ ስለሆነ የነፃ ማኤሜኤ (ፕላዝማ) ስብስብ በጣም ዝቅተኛ ነው. በእኛ ቤተ-ሙከራ ውስጥ አንድ የ LC-MS / MS ዘዴ ቀደም ሲል በ LLOQ of 10 pg / mL ነበር. ክትትል የተደረገባቸውን ናሙና ትንታኔዎች ለመደገፍ ይህን ዘዴ ሲጠቀሙ አብዛኛው የጥናት ናሙናዎች <ሎሎኪ (LLOQ) ናቸው, ይህም አሁን ያለው LLOQ በቂ እንዳልሆነ ያመለክታል. በንኪ ፕላዝማ ውስጥ በ 2-1.0 pg / mL መለኪያ መጠን ውስጥ ለኤምኤምኤፍ (MMAE) ከፍተኛ መጠን ያለው "ልቡ የተቆረጠ" 1200D-LC-MS / MS ዘዴን ሪፖርት እናደርጋለን.

474645-27-7

ስም: Monomethyl auristatin E (MMAE)

Chemical name: (S)-N-((3R,4S,5S)-1-((S)-2-((1R,2R)-3-(((1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl)amino)-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl)pyrrolidin-1-yl)-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl)-N,3-dimethyl-2-((S)-3-methyl-2-(methylamino)butanamido)butanamide

ሞለኪዩል ክብደት: 717.98

ቀመር: C39H67N5O7

CAS: 474645-27-7

የ MMAE ድካም-DMSO እስከ የ 20 ኤም ኤም


2. Monomethyl auristatin ኤ Mechanism of Actionaasraw

የ Monomethyl auristatin ኤ ርምጃ (ኢሜል) ኤቲሜቲክ (ፀረ ሞቲክ) ነው. የሞኖሉክን አንቲባሲን የሚያስተካክሉ ነጠብጣብ (ውስጠ-ህዋስ) ውስጥ የተረጋጋ ቢሆንም ቋጥኙ ወደ አስፕል ሴል ውስጥ ከገባ በኋላ ካቴቴስኪንሲን ተጣብቋል.


3. የ Monomethyl auristatin ኤ ባዮሎጂካል እንቅስቃሴaasraw

ሞኖሜል አቲቲቲን ኤ (ኤምኤምኤ, ቮዶዶን) በጣም ኃይለኛ ነው አንቲሞቲክ ወኪል ቲዩቲን ውስጥ ፖሊመሪን በመግታት የሕዋስ ክፍፍልን የሚያግድ ነው. የኦሪትistatin ቤተሰቦች በፀረ-አንጎል-አደንዛዥ እፅ ዌብሳይት ላይ እንደ ክሮኤትሮፕላስቲክ ማይክሮ-ቲዩላ-አሲድ-አንቲንሲቲን የተባሉ የሳይንቲዮክሲክክ ማይክሮፕላሊት መከላከያዎች ናቸው.

Monomethyl auristatin E ወይም MMAE ከ doxorubicin (Adriamycin / Rubex) በጣም ብዙ ኃይለኛ 100-1000 እጥፍ ነው እናም እንደ መድሃኒት እራሱን መጠቀም አይቻልም. ይሁን እንጂ እንደ ኤን-ኤም-ኤቲስታቲን ኤ (MMAE, vedotin) አካል እንደ ሞኮሎናል አንቲባቲ (mAb) ጋር የተያያዘ ሲሆን ይህም በካንሰር ሕዋሳት ውስጥ የተወሰነ ምልክት ማሳየት እና በተለየ የታለመ የካንሰር ሕዋስ (ማምሬ) እንዲመራ ያደርገዋል.

MMAE ወደ ሞለክላላው ፀረ-ነብ (ሚ ኤሜኤ) ወደ ሞለኪሉላር ፀረ-ነት (ሚውኮሌን) በሰውነት ውስጥ የተደባለቀ ፈሳሽ ነው. ይሁን እንጂ አንቲ አንቲዲን-መድሃኒት ኮምፕዩተር ወደ ካንሰር ካንሰር ሕዋስ አንቲጂን ካስገባ በኋላ ወደ ካንሰር ሴል ገብቷል, ከዚያ በኋላ ኤዲኤሲ መርዛማው መርዝ (MMAE) ኃይለኛ የፀረ-ሚዛቲክ ዘዴ. ፀረ-አሲድ-አደገኛ መድሃኒቶች (Antibody-Drug Intermates) ፀረ እንግዳ አካላትን ፀረ-ሙቀት ተፅእኖን ያጠናክራሉ እና እጅግ ጠንካራ የሆኑ የኬቲቶክሲክ ወኪሎች አሰቃቂ ተፅእኖን ይቀንሳል.

ጥሬ Monomethyl auristatin E powder (474645-27-7) hplc≥98% | የአሳፋ ዱቄት


4. ሞኖሜል አቲቲቲን ኤ ሞንኮትላሊን አንቲብስaasraw

MMAE በተለያዩ ሞለካሎል ፀረ እንግዳ አካላት (ብዙውን ጊዜ ፀረ-አእምሮ መድኃኒት በመፍጠር) ተፈትኗል.

-አካፕላሲያ ባለ ትልቅ ሴፍሎማ እና Hodgkin's lymphoma ላይ በሚገኙ አደገኛ ሕዋሳት ውስጥ የሚሰራውን የፕሮቲን ሲዲሲክስን በስፋት ማቃለል-
-ምክስተምበርግ (cAC10), 3-5 የ MMAE ሞዳሜላዎች
በጂአመኖማ ሜንማማ, በጊሊዮማ, በጡት ካንሰርና በሌሎች ዕጢዎች ውስጥ የሚገኝ Glycoprotein GPNMB ይባላል.
-Gሌematumumab (CR011, CDX-011), በጡት ካንሰር እና በሜላኖማ
-ካርታ CD37:
-AGS67E, የሊንፍሎይድ ዲርጅን ለማከም

ምሳሌዎች:

  • ሶፍታቱሙባ ቮዶቶን
  • ፖታቱዙም ቮዲቶይን (RG7596)
  • ኢንፎርሞም ቮዶቶን
  • ፒናቱዙም ቮዶቶን
  • ላስሲሱዛም ቮዶቶን
  • ቤሬቲየምቢ ቮዶቶን
  • Glembatumumab vedotin
  • በ 2 ኛ ደረጃ ት / ቤቶች ውስጥ ኢንዱታሙባ ቮዶቶን (MLN-0264)


5. የ Monomethyl auristatin ኤ ምርምርaasraw

የጡት ካንሰር የታወቁ እና ኬሚካዊ ሕክምና ወኪሎች ልዩ ምላሾች በመነካካት የሚተላለፍ በሽታ ነው. የጡት ካንሰር ሕክምና ለማድረግ ከሚያስችላቸው ስትራቴጂዎች ውስጥ አንቲብዲድ-አደገኛ መድሃኒቶች. Monomethyl auristatin E (MMAE) እጅግ በጣም ከፍተኛ ኃይል ያለው ማይክሮቡለር አሲድ እና የፀረ-ፍንጭ-ድራግ እፅዋትን ለማሻሻል ጥቅም ላይ የሚውል የጋራ ክፍተት ነው. የዚህ ዓላማ የ Monomethyl auristatin ኤ ምርምር በጡት ካንሰር ሕዋስ (ሴሎች) ላይ የ MMAE ሳይቲቶክሲካል ጉዳቶችን ለመመርመር ነበር. ግኝቶቻችን እንደሚያመለክቱት MMAE በሰብዓዊ የጡት ካንሰር ሕዋሳት ላይ የተቀመጠውን በጊዜ እና በጊዜ ላይ ጥገኛ የሆኑ የኬቲክቶክሲክ እንቅስቃሴዎች እንዳሉት ያመለክታል. የተደረጉ የሕዋሳት ሴሎች ሥነ-ገፅታዎች የ MMAE የሳይቶቶክሲክ እንቅስቃሴን ይደግፋሉ. የ MTT ሙከራው የሚያሳየው MMAE በ MDA-MB-468 ላይ እና በከፍተኛ ደረጃ ዲሲኤምኤ-ሜን-453 ሕዋሳት ላይ ጠቃሚ የሆነ የሶቲቶክሲን መጠን አለው.

የጡት ካንሰር በስፋት ከሚታወክ ዲዛይን እና በሴቶች ካንሰር ጋር የተያያዘ ካንሰር-ሞት ጋር የተያያዘ ነው. 1, በተለመደው ቁጥር 1 ሚሊዮን አዳዲስ ምርመራዎች እና በየዓመቱ 400,000 ሟች. ለጡት ካንሰር ሕክምና ለመስጠት በርካታ የኬሜራቴቲክ መድኃኒቶች የተፈቀደላቸው ቢሆንም ውጤታማ የሕክምና ክትትል አላደረጉም.

በ ADC ጥናቶች ውስጥ ከፍተኛ ኃይል ያለው አቲስታቲን (Monomethyl auristatin E) (ኤምኤምኤኤ) እጅግ በጣም ጥሩ ርዕስ ነው. ኤምኤምኤ (MMAE) እንደ ሲንጋንሲን 100 ከሚባሉት መደበኛ የኬሚካዊ ሕክምና መድሃኒቶች የበለጠ ኃይለኛውን የቲስቱሊን ንጥረ-ነገርን በማምረት የሕዋስ ክፍፍልን አግዶታል, ይህም ከ 1000- እስከ 16,17 የቀረበ ነው. የ
መድኃኒት በአሁኑ ጊዜ Brentuximab vedotin (Adcetis®, SGN-35), ኤፍዲኤ የተረጋገጠ ADC, እና ከአስራ አራት አመታት ጀምሮ በተለያዩ ክሊኒካዊ ሙከራዎች ላይ እንደ ተጨማሪ ክፍያ እንደ ክፍያ ጭነት ጥቅም ላይ ይውላል. ከሁሉም በላይ, MMAE የጂንችታሞሞቢን ቮዶቶን (ሲዲኤክስ-011, ሁለተኛ ደረጃ) እና SGN-LIV1A (ሞልመንት I) 16 ን ጨምሮ የጡት ካንሰርን ለመከላከል የሚያስፈልገውን ወጪ በስፋት ጥቅም ላይ ውሏል. የ MMAE ቁርጠኝነት
በጡት ካንሰር ሴሎች ውስጥ የሳይቶቶክሲካል ጠቀሜታ የጡት ካንሰርን ለመከላከል ውጤታማ የሆኑ የ ADC ዎች እድሎችን ይጨምራል.
በዚህ ጥናት ውስጥ የ MMA-MK-MX-M-MK-MK-MK-MK-MK-M-MK-M-MK-M-MK-M-MK-M-MK-M-MK-M-MK-M-MK-MK-MK-MK-MK-MK-MK-MK-2 / ሴሎቹ ለተለያዩ ማዕቀቦች (MMAE) የተጋለጡ ሲሆኑ የእድገት ምላሹ በጥቅም እና በጊዜ ላይ ጥገኛ ነው. ከዚያም ሴል ሳይቶክራክሲያነት የሚወሰነው የኤንኤቲ ቴይንን በመጠቀም ነው.

የ Monomethyl auristatin E (MMAE) ምርምር

በ Monomethyl auristatin E (MMAE) በኋላ በ MDA-MB-468 (A) እና በ MDA-MB-453 (B) ሴሎች መስፋፋት ላይ የ Monomethyl auristatin ኤ (MMAE) ውጤቶች. የ MMAE የተለያየ መጠን (48, 72, 1, and 10 ng / ml) የሴል ሴሎች ላይ ተመርምረው ነበር, እና የ "ሳይቲክሲከቲቭ" ምጣኔ በ "ቁሳቁሶች" ውስጥ በተገለፀው መሰረት በተጠቀሰው መሠረት ከ "100-" እና 1000- እና ዘዴዎች ". ውሂቡ ወሳኙን ይወክላል እናም የስህተት መጠቆሚያዎች ሁለት ነፃ ሙከራዎች (ns: P> 48, *: P ≤ 72, **: P ≤ 0.05, መደበኛ ልሙር (SD)
***: P ≤ 0.001, እና ****: P ≤ 0.0001).

የ Monomethyl auristatin E (MMAE) ምርምር

በ MDA-MB-468 እና MDA-MB-453 ህዋስ መስመሮች ላይ የ Monomethyl auristatin E (MMAE) የሳይቶቶክሲክ እንቅስቃሴን ማወዳደር. በ MDA-MB-468 ሴሎች የተሠሩ MMAE-treated MDA-MB-453 cells ውስጥ ያሉ ሴሎች ሳይቲቶክሲካዊነት በመቶኛ ከ MDA-MB-XNUMX ሕዋሶች የተለመደ ነበር. ከተለመደው በኋላ የ MMAE በሁለቱ መስመሮች ላይ ተጽእኖ ተካቷል.

ኤምኤምኤ (MMAE) በከፍተኛ ሁኔታ መርዛማነት ምክንያት እንደ መድሃኒት ሊጠቀምበት የማይችል የፀረ ኤነርሲፕላስቲክ ወኪል ነው. ይልቁንም ኤም ሲ ሲ (ADCs) ለመመስረት ከ mAb ጋር ያጣምራል. ለበርካታ አስርት ዓመታት ምርመራዎች ቢደረጉም, ኤኤንሲ (ADC) በጣም አስፈላጊ ከሆነው የምህንድስና አዳዲስ የማገናኘት እና የመቀላቀያ ቴክኖሎጂዎች ጋር በመሆን እና በጣም ኃይለኛ ከሆኑት የሳይቶቶክካዊ መድሐኒቶች ጋር በመሆን አዲስ ትኩረትን አግኝተዋል. በክሊኒካዊ ልምዶች ውስጥ በጣም የተለመዱት መርዛማ ንጥረ ነገሮች ሊዛንሲን, ካልሼሜኒን, እና ኦውቲስታቲን የተከተቱ ናቸው.
በዚህ ጥናት ውስጥ በጣም ኃይለኛ የ tubulin Inhibitors MMAE ን እንመርጣለን, ምክንያቱም ይህ ኤንቬራሲ በደንብ የተሠራ እና ለኣንትሮኖሚ 25 ጋራ ማመሳሰልን ለማመቻቸት ተስማሚ ነው. እስከዛሬ ድረስ ኤም ኤ ኤም ኤ ብዙ የተለያዩ ኤምአርሲዎችን ለመገንባት በሰፊው ጥቅም ላይ ውሏል. በክሊኒካዊ ሙከራዎች ላይ ጥቅም ላይ የዋሉ MMAE ላይ የተመሠረቱ ADCs ያካትታሉ

Glembatumumab vedotin (ምዕራፍ 2) 26 እና PSMA-ADC (የመጀመሪያ ደረጃ) I27. ከቅርብ ጊዜ ወዲህ የአሜሪካ ኤፍዲኤ ለ CD30-positive Hodgkin lymphoma እና ለስታቲስቲክ አኖሌላስለስ ትልልቅ ሴል ሊምፍሎማ ህክምና ለመስጠት vc- MMAE-containing ADC, brentuximab vedotin (Adcetris®) ፈቃድ ሰጥቷል.

የ Monomethyl auristatin ኤ የምርምር ማጠቃለያ-MMAE በጡት ካንሰር ላይ የተቀመጠውን የፀረ-ነቀርሳ ህዋሳትን የሚያመለክት ሲሆን ይህም በጡት ካንሰር ላይ የሚያደርሱትን የ ADC ዎች በማስፋት ላይ ትልቅ እምቅ መሆኑን ያሳያል.


6. የ Monomethyl auristatin E (MMAE) መዋቅራዊ ባህርያትaasraw

የሳይቶቶክክአያትስታንስን ኤም ኤኤምኤ (MMAE) በተዋሃዱ የ NMR ግኝቶች እና የኩሞኒ ኬሚካዊ ሞዴል (መዋቅሮሽ) ሞዴል ላይ ስላለው መዋቅራዊ አሠራር አዲስ ግንዛቤ.

አንቲንፖፕቲክ ወኪል እና ኤንኤምቲቶቲክ መድኃኒት MMAE ቢያንስ አስራ ስድስት አመታት ወደ ኪኒካዊ ሙከራዎች እየጨመሩ የሲቶቶክስክክፍል ሞለኪውል ውስጥ ይወጣሉ. ከእነዚህ ውስጥ በአስቸኳይ የሆዲንኪን ሊምፍሎማ እና አኖሊፕላስ ትልቅ ሴል / lymphoma21 ህክምናን ለማከም ጥቅም ላይ የሚውለው ባሪቲየምበቮዶቲን (ADC Brentuximab vedotin) ይባላል. MMAE ከአምስት ሰደፍ የተረፈ ጥርስ ጋር የተያያዘ ሲሆን በዶላሮይድ-ዳሎይሳኢኢሚየሚነ-አሜቲክ ማጠራቀሚያ ዙሪያ በከፊል እንቅፋት መዞር ምክንያት ሁለት ተከላካዮች በመጠኑ ውስጥ እንደሚገኙ ተረጋግጧል. የ cis / trans-isomers ኬሚካዊ መዋቅር, የአሚኖ አሲድ ቅሪቶች እና በውይይቱ ውስጥ ጥቅም ላይ የሚውለው ቁጥሮችን ከታች ተጠቃልሏል.

የ Monomethyl auristatin E (MMAE) መዋቅር

ሁለቱ የማሞኤኢኤ (MMAE) አቀንቃኞች መታየት ከመቻላቸው በፊት, በግማሽ የናሙማ ምልክቶችና ሞለኪዩሉ መካከል ያለውን ዝምድና አስመልክቶ ሪፖርቶች በጽሑፎቹ ውስጥ አይገኙም. እናም አሁን የእኛን ሥራ ለመጀመር አመክኖአዊ ቦታ ነበር. በ MMAE ውስብስብ የኒ ኤም አር ሲምሮች ውስጥ ያሉትን ነጠላ ምልክቶችን ለመመደብ የ NMR ዘዴዎች ድብልቅ ያስፈልጋል. በዚህ ጥናት ውስጥ የ 850 MHz NMR መሳሪያን እና የሚከተሉትን የ NMR ናሙናዎች ክምችቶችን ተጠቀምን: 1D1H and 13C; 2D COZY (ጥምረቶች መገመት), 2D13C ማስተካካሻዎች HSQC (የሄርኔኑክለክ የአንድ-ኩልነት ቅንጅት, edHSQC,), TOCY (ጠቅላላ ኮሮኔክሲቭ ሲቪክኮፒ, ሁለቱም 1D እና 2D), 2D HSQC-TOCSY, 2D HMBC (heteronuclear multiple bond bond) እና 2D ROESY (የ rotating-frame fusion nuclosive effect). በ MMAE ውስንነት ምክንያት የውኃ ማጠራቀሚያ ምክንያት መራቃትን እንደ መፈልፈያ ተጠቅመንበታል. በዲ ኤም ኤ ቲ ኤም ዲዶክስ እና በሲዲኤንክስ ሲ ኤን ኤክስክስ ከሚታወቀው ፈሳሽ ጋር ሲነጻጸር, ሚታኖን በሃይድሮጂን ማቀላጠፍ ላይ ሊሳተፍ የሚችል የፖታ ፕሮቲን ፈሳሽ በመሆኑ የተሻለ የውሃ አካባቢን ይወክላል. እንዲያውም ቤኔዴቲ እና ሌሎች በሲዲኤክስ ውስጥ በሲዲኤክስኤክስኤክስ እና በሲዲኤክስXXXOD መካከል ባለው ጉልህ ልዩነት ላይ የተመሰረተው በዚህ የዱድኖቹ ስብስቦች ውስጥ የሚገኙት የሽምግልና ባህሪያት የሟሟት አሟሟት ናቸው. በ 6A እና 2B ውስብስብ የ XXIIIX እና 2C-NMR የብርሃን ሲግናሎች ውስጥ ምልክቶችን ለመለየት እና ለመመደብ የሚያስችሉ ቁልፍ ዘዴዎች ከፍተኛ-ጥራት HMBC እና edHSQC (በበለጠ መረጃ Figs 2 ን እና 2 ይመልከቱ). COZY, TOCSY (3D) እና HSQC-TOCSY በሁሉም ደረጃዎች ተጠቅመው የምክክር ክፍሎቹ አመክንዮአዊ እና ትክክለኛ መሆናቸውን ለማረጋገጥ ነው የተጠቀሙት. ይህ አቀራረብ በተጨናነቁ አካባቢዎች ውስጥ በተፈጠሩት ግዜም ጠንካራ አካል ሆኖ ተገኝቷል.

ለበለጠ ዝርዝር መረጃ, እባክዎ ከኤኤስራቫ ጋር ይገናኙ


7. የ Monomethyl auristatin E ግምገማaasraw

የ Monomethyl auristatin E ግምገማ: MMAE, ሞንበርቲል ኦውቲስቲቲን ኢ (አለምአቀፍ) ተብሎ የሚጠራ, በሲሚንቶ-ፊዚካዊ ወኪል ነው. በመርዛቱ ምክንያት እንደ መድሃኒት ሊጠቀምበት አይችልም. ይልቁኑ ወደ ካንሰር ሕዋሳት የሚመራውን ሞኖልፍል አንቲባስ (ማአባ) ጋር የተያያዘ ነው. MMAE-MAB-conjugates ውስጥ በአለም አቀፍ የጎሳ ያልሆኑ ስሞች, ቬዶቲን (ቬዶቲን) የሚለው ስም MMAE (ኤምኤኤኤኤንኤ) እና የሚያገናኘው አወቃቀሩን ወደ ፀረ-ንጥረ-ቃን ያመለክታል. MMAE በባህር ጠረጴዛ ላይ ከሚታዩ ጥቃቅን ነፍሳት የተገኘ-ዶልላጢስ ተብለው የሚጠሩ ዶልቤላ አታውኩላኒስ (dolastatin) የሚባሉት ጥቃቅን እንቅስቃሴዎች በቪንጅና እና በቪኦ (የቪንቬሮ) እንዲሁም በሊኪም, በሉኪሚያ እና በጠንካራ እጢዎች ላይ የተጋለጡ ናቸው. MMAE ከሃውስላስታይን (የቪምብላጢን) ሌላውን የሃምግኪን ሊምፍሎም እንዲሁም ሌሎች የካንሰር አይነቶች ጥቅም ላይ የሚውሉ እስከ xNUMX ጊዜ እጥፍ ያሳያሉ.


0 የተወደዱ
2868 እይታዎች

ይሄንን ሊወዱት ይችላሉ

አስተያየቶች ዝግ ነው.